Investigadores da Weill Cornell Medicine e Memorial Sloan Kettering Cancer Center, centros de pesquisas de Nova Iorque, descobriram como um medicamento para Esclerose Múltipla (EM) interage com seus alvos, um achado que pode abrir caminho para melhores tratamentos.
O estudo, publicado em 8 de fevereiro de 2022 na revista científica Nature Communications, detalha a estrutura molecular precisa do medicamento para Esclerose Múltipla siponimod à medida que interage com seu alvo, o receptor humano S1P 1 (S1P1), e receptores fora do alvo usando uma microscopia eletrônica de ponta. Esta técnica é chamada crio-EM. Esse resultado poderá ajudar os cientistas a desenvolver medicamentos para a EM com menor probabilidade de errar seus alvos.
“Esta descoberta nos ajudará a melhorar os medicamentos para a Esclerose Múltipla e reduzir seus efeitos colaterais”, disse o co-autor sênior do estudo, Dr. Xin-Yun Huang, professor de fisiologia e biofísica da Weill Cornell Medicine.
Em pessoas com Esclerose Múltipla, células imunes chamadas linfócitos atacam e destroem a bainha protetora ao redor das células nervosas, causando sintomas neurológicos progressivos. Os cientistas desenvolveram drogas imunossupressoras que bloqueiam a liberação desses linfócitos dos gânglios linfáticos, ligando-se aos receptores S1P1.
Mas a versão de primeira geração desses medicamentos também pode se ligar a receptores relacionados, incluindo S1P3, o que causou efeitos colaterais indesejados, incluindo um ritmo cardíaco anormal. Para resolver esse problema, os cientistas criaram medicamentos de última geração, como o siponimod, que se ligam mais seletivamente ao S1P1 e a outro receptor chamado S1P5. Mas isso não eliminou todos os efeitos colaterais indesejados.
O novo estudo, co-liderado pelo Dr. Shian Liu, pesquisador associado da Weill Cornell Medicine, e Navid Paknejad, estudante de pós-graduação do Memorial Sloan Kettering, revela como o siponimod se liga a esses dois receptores e as características da molécula que o impedem de efetuar ligação a alvos indesejados como S1P2, S1P3 e S1P4. Os cientistas podem usar essas informações para modificar o medicamento para ajudá-lo a se prender mais firmemente ao seu alvo (S1P1) e menos propenso a se ligar ao alvo não intencional (S1P5), reduzindo o risco de efeitos colaterais.
“Esta nova informação estrutural nos ajudará a desenvolver a próxima geração de medicamentos para Esclerose Múltipla”, disse o Dr. Huang.
O estudo também ajuda a explicar como os lipídios naturais podem regular o sistema imunológico, o sistema nervoso e a função pulmonar. A equipe descobriu que lipídios quase idênticos chamados esfingosina 1-fosfato e ácido lisofosfatídico assumiram formas muito diferentes quando ligados aos seus receptores alvo.
“Os lipídios são moléculas altamente plásticas, e as estruturas revelam como os receptores alavancam diferenças sutis nas estruturas dos lipídios para discriminá-los”, disse um dos autores Dr. Richard Hite, biólogo estrutural do Memorial Sloan Kettering, professor assistente de bioquímica e biologia estrutural e dos programas de fisiologia, biofísica e biologia de sistemas na Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences.
“Isso explica como os lipídios podem desempenhar papéis muito diferentes no corpo, embora suas estruturas químicas sejam muito semelhantes”, disse o Dr. Huang.
A descoberta destaca a importância de projetar cuidadosamente medicamentos à base de lipídios para evitar que eles errem seus alvos. “Precisamos fazer medicamentos à base de lipídios que sejam muito específicos para reduzir o risco de efeitos colaterais”, disse ele.
Esses novos insights podem ajudar os cientistas a desenvolver tratamentos aprimorados para outras doenças autoimunes, como doença inflamatória intestinal, psoríase e lúpus sistêmico. Eles também podem ajudar os cientistas a criar terapias baseadas em lipídios para condições que afetam o cérebro ou os pulmões. Por exemplo, o Dr. Huang observou que atualmente existem medicamentos à base de lipídios em ensaios clínicos para reduzir o enrijecimento pulmonar em pacientes com COVID-19.
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Tradução e adaptação: Redação AME – Amigos Múltiplos pela Esclerose
Fonte: Weill Cornell Medicine/News
Escrito pelo Escritório de Relações Exteriores da Weill Cornell Medicine, em 4 de março de 2022.
