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Melhor compreensão da remielinização oferece promessa de novos tratamentos para a EM

Melhor compreensão da remielinização oferece promessa de novos tratamentos para a EM

A esperança real para modificar o curso da doença de esclerose múltipla (EM) pode vir de estratégias para remielinizar neurônios danificados e células do cérebro, diz Catherine Lubetzki, MD, da Universidade Pierre e Marie Curie e Hospital Pitié-Salpêtrière, em Paris, França. Falando em 30 de abril de 2014, na Academia Americana de 2014 conferência anual da Neurologia em Philadelphia, PA, Lubetzki traçou o caminho que está construindo em seu laboratório a partir da ciência básica para o desenvolvimento de drogas para novos agentes da EM. Ela disse à plateia que os tratamentos eficazes visando o componente inflamatório da EM ainda são escassos. A fase Piloto e 2 estão em curso, em estudos de agentes que visam reduzir a inflamação, aumentando a neuro-proteção, e incentivando a remielinização; No entanto, a via de remielinização em particular não tem sido bem compreendida. Atualmente, o estudo SPRINT-MS para ibudilast em EM remitente-recorrente e EM progressiva primária está em andamento com 250 pacientes inscritos. A fase 2 de um estudo MS-SMART de esclerose múltipla secundária progressiva vai matricular 440 pacientes em um dos quatro grupos de tratamento para receber o riluzol, amilorida, ibudilast, ou placebo. Mesmo tendo em conta o panorama do tratamento atual e emergente, a remielinização, quando ocorre, é insuficiente para superar a lesão axonal crônica e a progressão resultante da doença. Para entender por que a remielinização falha, os processos envolvidos na célula precursora oligodendrócitos (OPC) a atividade deve ser clara. Estas células, que migram para as áreas da placa, maduras, e, eventualmente, envolvem-se em torno dos axônios para remielinizar, fazem isso através de um processo de quatro etapas. Em primeiro lugar, as células são ativadas; então, elas são recrutadas para migrarem. Em seguida, elas atingem a maturação antes de finalmente completarem seu envoltório e a mielinização do axônio. O laboratório de Lubetzki usou testes em ratos para analisar a transição da quiescente para OPCs activados, e para conseguir uma melhor compreensão do perfil de transcrição de OPCs maduros. O trabalho de seu grupo mostra que a ativação induzida por desmielinização dos OPCs adultos faz com que as células revertam-se para uma célula com genes menos maduros, fornecendo pistas para promover a motilidade OPC, necessários para a ativação e recrutamento dessas células para as áreas de desmielinização com carga de placa. OPC’s deve, então, receber orientação para a migração direcionada às áreas de desmielinização. Dois genes foram identificados, que parecem ter efeitos opostos sobre o recrutamento OPC e as taxas de remielinização. A sobre-expressão do gene Sema 3F tem sido associada com o aumento do recrutamento de OPC e com o aumento das taxas de remielinização, enquanto a sobre-expressão de netrina tem o efeito oposto, diminuindo o recrutamento de OPC e reduzindo a taxa de remielinização. Assim, o foco principal é a meta Sema 3F no local da lesão, aumentando a taxa de remielinização pelo aumento (direcionamento) e recrutamento de OPC. Criticamente, isto deve ser feito cedo no processo da doença, quando o dano axonal ainda pode ser reversível. Lingo-1 também tem sido identificado como um regulador de baixa ativação e recrutamento de OPC; investigadores também estão tentando atingir um início de remielinização através da utilização de um anticorpo monoclonal anti-lingo 1. Dois estudos estão em andamento para análise desta droga. O julgamento SINERGIA planeja seguir 400 pacientes com EM reincidente-remitente ao longo de 18 meses, enquanto estudo com pessoas que sofrem de neurite óptica (outra doença inflamatória desmielinizante) irão analisar os efeitos da droga em 80 pacientes ao longo de seis meses. Fielding atende perguntas da multidão de pessoas após a apresentação, Lubetzski discutiu as medidas de resultados em consideração para medir a eficácia dessas drogas em seres humanos. Além de usar a ressonância magnética para mostrar remielinização e seguir a atrofia cerebral, a tomografia por emissão de pósitrons utiliza um ligante de mielina podendo tornar-se clinicamente útil. No entanto, ela também enfatizou a importância de manter o foco centrado no paciente, bem como a importância crítica de prestar atenção à melhoria dos desfechos clínicos.

 

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