Casos de inesperada, grave e até mesmo fatal micro angiopatia trombótica (TMA) ligada ao uso de uma nova formulação sem soro de interferon beta (Rebif, Merck) surgiram em pacientes com esclerose múltipla (EM).
Em uma carta publicada em 27 de março ao editor do New England Journal of Medicine, o PhD da Universidade de Edimburgo, David Hunt e colegas relataram 4 casos diagnosticados no sul da Escócia durante um período de 18 meses.
As autoridades reguladoras do Reino Unido receberam seis notificações espontâneas adicionais de transtornos relacionados a TMA e a mesma formulação de interferon beta, que foi introduzida na Europa em setembro de 2007. Os autores alertam aos especialistas para estarem atentos aos sinais desse efeito adverso raro do interferon beta em seus pacientes com EM.
Embora esta formulação específica de interferon beta não esteja disponível nos Estados Unidos, os especialistas norte-americanos também devem estar cientes deste efeito adverso preocupante, mas raro, disse o especialista em EM Aaron Miller, MD, professor de medicina na Icahn Mount Sinai School of Medicine, em Nova York, e membro da Academia Americana de Neurologia, que não estava envolvido no relatório.
No entanto, nem todos os casos de TMA podem ser rastreados para uma nova formulação. Em um artigo publicado online em 30 dezembro de 2013, e na edição de maio da MS and Related Disorders, Reza Vosoughi , MD, professora assistente do Departamento de Medicina Interna (Neurologia) da Universidade de Manitoba, Winnipeg, Canadá, descreve oito casos de TMA em pacientes de EM, dos quais apenas um fazia uso do Rebif; outros pacientes estavam tomando Betaseron (Bayer Inc.) ou Avonex (Biogen Idec, Inc.) e, em alguns casos, informações sobre a marca de interferon não estava disponível.
Recursos Compartilhados
TMA ocorre quando as células endoteliais são danificadas, o que afeta o fluxo de sangue. Embora isto ocorra em outros órgãos vitais, é supostamente mais comum no rim e cérebro.
Os casos no Sul Escócia compartilham características clínicas importantes, de acordo com a Carta ao Editor. Todos os quatro casos haviam sido diagnosticados com EM recorrente-remitente e o tratamento com interferon estava sendo bem sucedido por muitos anos. Todos apresentavam insuficiência renal, hipertensão grave e anemia hemolítica micro angiopática. Dois pacientes apresentaram cefaleia intensa, um dos quais também tinha convulsões. Um paciente teve convulsões e confusão.
Apesar da apresentação de emergência, uma revisão retrospectiva identificou alterações crônicas em todas as amostras de biópsia renal. Os pacientes mostraram arteriolar luminal obliteração com endotélio inchado e fibrina.
Nos meses que antecederam o diagnóstico, três dos pacientes recém-diagnosticados apresentavam hipertensão, anormalidades hematológicas e insuficiência renal. Os autores da letra posteriormente notaram que foi identificado um pró dromo semelhante, num caso fatal recente no Reino Unido.
O rastreamento dos lotes de droga confirmou que todos os 4 casos neste relatório foram tratados com interferon beta recombinante do mesmo fabricante (Rebif). Uma revisão detalhada não identificou qualquer outro fator causal para a TMA.
Interferon Beta foi a primeira terapia de modificação da doença aprovada para recorrente-remitente e ainda é o tipo de medicamentos mais amplamente prescrito para esta doença. Muito poucos casos de TMA ligados ao interferon foram relatados globalmente nos primeiros 9 anos de monitoramento de segurança, mas tem havido um recente aumento nos relatórios de países que compartilham a mesma formulação utilizada no Reino Unido.
Entre 1998 e 2013, a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde recebeu 10 relatos relacionados ao uso de interferon beta TMA no Reino Unido. Todos estes foram ligados ao Rebif, e nenhum com outras preparações de interferon.
Como esses relatórios são voluntários e podem ser influenciados por fatores como a gravidade da reação de drogas e a classificação diagnóstica, é possível que os casos sejam subnotificados, acrescentam.
Em dezembro de 2009, a Merck adicionou um aviso para o folheto Rebif sobre uma possível associação com a TMA. Em dezembro de 2013, a Agência Reguladora de Medicamentos Produtos e Cuidados de Saúde emitiu uma atualização de segurança da droga em relação a uma possível ligação entre interferon beta e TMA.
Diferentes marcas
No relatório do Dr. Vosoughi em MS and Related Disorders, no entanto, um paciente que recebe a formulação sem soro estava entre dois pacientes que Dr. Vosoughi estava tratando em sua clínica Winnipeg. Como se observa, os casos de pacientes restantes descritos neste relatório podem intervir sendo que outras marcas de interferon ou informações da marca não estavam disponíveis.
Ao contrário dos casos relatados na revista New England Journal of Medicine, os casos citados pelo Dr. Vosoughi variaram em termos de quando surgiu o TMA. Apesar de ter sido vários anos antes de os efeitos adversos apareceram nos pacientes de Rebif, e relacionados a casos de Betaseron, TMA foi diagnosticado dentro de algumas semanas nos pacientes que recebiam o Avonex.
“Parece que muitos casos envolvem esses interferons que vêm em altas doses e de alta frequência, como injeções de Rebif e Betaseron”, disse Dr. Vosoughi . “Embora tenha sido relatado mais comumente por pacientes de Rebif, não é algo limitado ao fabricante.”
Em qualquer caso, disse o Dr. Vosoughi, os médicos devem ter essa condição potencial em mente ao indicar aos pacientes de EM tratamento com interferon beta, independentemente de quanto tempo eles têm seguido neste tratamento.
“Deveria haver uma maior sensibilização em clínicas de EM sobre o potencial efeito colateral”, disse ele . “Se um paciente chega com dor de cabeça, pressão alta, alterações na visão, esses tipos de sintomas, os médicos devem suspeitar que seja efeito colateral.”
Além da pressão do sangue, enzimas hepáticas e outras verificações de rotina em pacientes com EM tomando interferon beta, podem ser uma atitude “prudente” para os médicos monitorarem também a função renal, disse ele.
Embora muito raro, o efeito adverso pode ser grave e até mesmo fatal, acrescentou o Dr. Vosoughi. No entanto, ele ressaltou que, embora estes casos seja sugerida uma associação entre interferon beta e TMA, a causalidade ainda não foi comprovada.
Dr. Hunt e seus colegas concordaram que, com o aumento da vigilância, os médicos podem reconhecer manifestações precoces da complicação TMA, potencialmente atenuando sua gravidade.
Dr. Miller, também acredita que todos os neurologistas americanos incluídos devem estar cientes deste efeito adverso.
Relatórios do Dr. Hunt recebem subsídios da Wellcome Trust e subvenções daAcademy of Medical Sciences durante a realização do estudo; despesas pessoais e apoio não financeiro a partir de Biogen, taxas pessoais e apoio não financeiro da Genzyme/Sanofi, emolumentos pessoais e de apoio não financeiro da Novartis, e emolumentos pessoais da Pfizer, fora do trabalho apresentado. Dr. Vosoughi recebeu apoio educacional da Biogen Idec e EMD Serono e honorários de Biogen Idec. Dr. Miller não declarou relações financeiras relevantes.
Medscape. Traduzido livremente. Imagem: Creative Commons.
