Os clínicos na Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) em Munique elucidaram um mecanismo envolvido na determinação do tempo de vida das células produtoras de anticorpos, e identificaram um novo biomarcador promissor para o controle de doenças autoimunes, como a esclerose múltipla e lúpus eritematoso.
A chamada resposta imunológica humoral é mediada por células plasmáticas e desempenha um papel central no combate às infecções. As células plasmáticas secretam anticorpos – uma classe de proteínas que reconhecem especificamente patogénios infecciosos e facilita a sua destruição. Células de plasma individuais fazem apenas uma única espécie de anticorpo que reconhece normalmente uma única estrutura. No entanto, anticorpos com determinadas especificidades podem erroneamente atacam os tecidos do seu hospedeiro, causando doenças autoimunes, tais como esclerose múltipla (EM) ou o lúpus eritematoso sistémico (LES). "Regulação equilibrada da produção e da atividade de células plasmáticas é, portanto, vital", diz o professor Edgar Meinl (LMU Medical Center).
Imunidade mediada por anticorpos a longo prazo é fornecida pelas chamadas células plasmáticas e durabilidade, e Meinl e sua equipe de investigação têmagora identificado um novo mecanismo envolvido na regulação do tempo de vida destas células produtoras de anticorpos. Isto envolve o derramamento de um receptor de superfície celular específico, denominado BCMA, que é conhecido por ligar a fatores que promovem a sobrevivência de células do plasma. O segmento libertado que é cortado o receptor pode ser detectado na circulação, e o grupo LMU mostrou que ele fornece um biomarcador útil para monitorizar a gravidade de condições autoimunes. Os novos resultados aparecem na revista on-line Nature Communications.
Protease g-secretase corta o receptor
As células do plasma a partir de progenitores desenvolvem as chamadas células-B, que transportam receptores ligados a membranas específicas que reconhecem antigênos designados por proteínas estranhas. Quando uma célula B encontra o seu antigêno cognato, que se diferencia em um clone de células de plasma que segregam a proteína de ligação ao antigénio na forma solúvel como anticorpo. Como duração de uma célula produtora de anticorpos do plasma sobrevive no corpo depende em grande parte do receptor BCMA sobrevivência. Quando a BCMA liga seus ligantes, a sobrevivência fatores BAFF e abril, um programa genético é ativado que, efetivamente, se estende a vida útil da célula de plasma. "No entanto, o tempo de vida das células plasmáticas não pode ser prolongada indefinidamente. Caso contrário, o organismo se tornaria inundado com anticorpos, aumentando o risco de uma reação autoimune," Meinl explica. "Nós temos mostrado agora, em colaboração com colegas em Munique, Berlim e Estocolmo, que a enzima gama-secretase atos ligados à membrana como um freio sobre reações imunes fragmentando BCMA."
Como um chamado receptor transmembranar, BCMA estende-se através da membrana da célula e se projeta para o meio extracelular. Gama-secretase remove a porção exposta pelo corte da proteína dentro da membrana plasmática. Que esta enzima cliva directamente o receptor foi uma surpresa: ". Até agora, era apenas conhecida por estar envolvida na degradação de proteínas de membrana que já tinha sido clivado por outras enzimas" BCMA é o primeiro substrato natural de gama-secretase para ser identificada que está directamente clivada pela enzima, "diz Meinl," e provavelmente reflete o fato de que o segmento extracelular do receptor é muito curto. "
Indicador imunológico informativo
O fragmento clivado é estável, e pode ser detectado em fluidos corporais como o BCMA solúvel (sBCMA). Análise de amostras clínicas de pacientes com esclerose múltipla ou lúpus eritematoso indicaram que a molécula pode proporcionar um biomarcador útil para a doença autoimune. O lúpus é uma doença sistêmica que afeta todo o organismo. Em pacientes com lúpus, os níveis de sBCMA no sangue foram consideradas anormalmente altos – e foram correlacionados com a gravidade da doença. A esclerose múltipla é uma doença específica de órgãos, o que tem como alvo o sistema nervoso central. "Do mesmo modo, em pacientes com EM sBCMA níveis foram aumentados especificamente no líquido cefalorraquidiano, que banha o cérebro e a medula espinal," diz Meinl. "Portanto, sBCMA é um indicador da intensidade das reacções imunes em curso. SBCMA é, portanto, bem adaptado para servir como um parâmetro clínico informativo para a avaliação dos efeitos terapêuticos de diferentes regimes de tratamento de células de plasma."
Estas descobertas podem facilitar o desenvolvimento de modos de terapia otimizada e personalizados. Ambas as células B e o / sistema de BAFF / abril BCMA constituem alvos promissores para o tratamento de lúpus e esclerose múltipla, como o bloqueio da sua atividade poder inibir a produção de anticorpos autoimunes. No caso do lúpus, um agente dirigido contra FABF já foi aprovado para uso clínico. Infelizmente, por razões desconhecidas, é eficaz apenas um subconjunto de pacientes. Mais estudos clínicos sobre agentes que têm como alvo BAFF, abril e seus receptores estão em andamento. No futuro, sBCMA poderia ser usado para medir e optimizar o impacto não só destas novas terapias, mas também de tratamentos já provada, uma vez que permite uma para monitorar os níveis de células plasmáticas.
Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen (LMU) – 12/06/2015. Traduzido livremente. Imagem: Creative Commons.
